Τι πρέπει να ξέρετε για την LDL και την Lp(a) σήμερα

Έχω παρατηρήσει ότι στην κοινότητα της «αμφισβήτησης της χοληστερόλης» (που συχνά ταυτίζεται με τη low-carb κοινότητα), η προσοχή έχει στραφεί τώρα στη λιποπρωτεΐνη (a) — τη λεγόμενη Lp(a). Μάλιστα, δεν της δίνουν απλώς προσοχή, αλλά χρησιμοποιούν αιτιολογική γλώσσα, «Η LDL δεν είναι αιτία, αλλά η Lp(a) είναι!». Αν αυτό είναι πλέον το επιχείρημά τους, τότε ομολογουμένως η συζήτηση μπορεί να κλείσει — γιατί αυτός ο ισχυρισμός αντικρούει τον εαυτό του. Ας δούμε γιατί.

Πώς η επιστήμη αποφασίζει τι είναι αιτία
Οι ερευνητές χρησιμοποιούν συγκεκριμένα κριτήρια για να καταλάβουν αν κάτι προκαλεί μια νόσο (Bradford-Hill): ισχυρή συσχέτιση, συνέπεια, χρονική αλληλουχία, σχέση δόσης-απόκρισης, βιολογική ευλογοφάνεια (λογικός, επιστημονικός μηχανισμός που εξηγεί πώς κάτι μπορεί να προκαλέσει ένα αποτέλεσμα), αναστρεψιμότητα, πειραματικά δεδομένα και άλλα. Η LDL χοληστερόλη πληροί όλα αυτά τα κριτήρια:

• Υπάρχουν πάνω από 200 μεγάλες μελέτες που δείχνουν ξεκάθαρη σχέση δόσης-απόκρισης.
• Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με (αθροιστικά) περίπου 2 εκατομμύρια συμμετέχοντες και πάνω από 150.000 καρδιαγγειακά επεισόδια.
• Έχει αποδειχθεί ότι μειώνοντας την LDL κάτω από 70 mg/dL μπορεί να αναστραφεί η αθηροσκλήρωση.
• Γενετικές μελέτες (Mendelian randomization) δείχνουν ότι η χαμηλή LDL από τη γέννηση μειώνει δραματικά τον κίνδυνο καρδιοπάθειας (Ference et al., 2012, JACC).

Τι γίνεται όμως με τη Lp(a);
Η Lp(a) ικανοποιεί σχεδόν όλα τα κριτήρια -η επιδημιολογία, η σχέση δόσης-απόκρισης, η βιολογική ευλογοφάνεια και οι μελέτες Mendelian randomization υποδεικνύουν αιτιακό ρόλο, δηλαδή υπάρχουν στοιχεία ότι η Lp(a) δεν είναι απλώς συσχετισμένη με καρδιοπάθεια, αλλά συμμετέχει ενεργά στη δημιουργία της.

Τι λείπει ακόμα; Μια κλινική δοκιμή που να στοχεύει άμεσα τη μείωση της Lp(a). Υπάρχουν ενθαρρυντικά δεδομένα από αναλύσεις φαρμάκων όπως οι αναστολείς PCSK9 (π.χ. evolocumab), όπου η μείωση της Lp(a) κατά 27% σχετίστηκε με 23% μείωση κινδύνου (FOURIER, O’Donoghue et al., 2019, Circulation). Η μεγάλη μελέτη Lp(a)HORIZON θα απαντήσει οριστικά, γιατί δοκιμάζει ακριβώς αυτό και βρίσκεται στη Φάση III, με ~8.000 συμμετέχοντες. Αν η ειδική μείωση της Lp(a) μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα. Αν τα αποτελέσματα είναι θετικά, η Lp(a) θα ενταχθεί δίπλα στην LDL ως αιτιακός παράγοντας κινδύνου.

Και τώρα η ειρωνεία
Η Lp(a) περιέχει ένα σωματίδιο LDL. Κυριολεκτικά! Το «a» στο Lp(a) αναφέρεται στην πρωτεΐνη Apo(a), που προστίθεται πάνω σε ένα κανονικό σωματίδιο LDL. Σκεφτείτε το σαν να βάζετε ένα αυτοκόλλητο σε ένα LDL σωματίδιο -γίνεται «κολλώδες» και πιάνεται πιο εύκολα στο αρτηριακό τοίχωμα.

Άρα η φράση που ακούγεται από κάποιους «η Lp(a) είναι αιτία αλλά η LDL δεν είναι» είναι εσωτερικά αντιφατική και αρνείται το προφανές: η καρδιοπάθεια προκαλείται από λιποπρωτεϊνικά σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη και εναποτίθενται στα αγγεία. Το ίδιο ακριβώς κάνει και η LDL και η Lp(a).

Αλλά ας πάμε βαθύτερα. Η μελέτη Burgess et al. (2018, JAMA Cardiology, >80.000 ασθενείς, >150.000 controls) έδειξε ότι χρειάζεται μείωση 100 mg/dL Lp(a) για να πετύχουμε την ίδια μείωση κινδύνου στεφανιαίας νόσου που πετυχαίνεις με μείωση 38 mg/dL LDL χοληστερόλης. Και εδώ είναι το κλειδί: η περιεκτικότητα σε χοληστερόλη αυτών των αντίστοιχων μαζών (100 mg Lp(a) και 38 mg LDL) είναι ουσιαστικά η ίδια — περίπου 30-40%. Δηλαδή αυτό που μετράει είναι η ποσότητα χοληστερόλης που μεταφέρεται στο αρτηριακό τοίχωμα. Ανεξάρτητα αν η μεταφορά γίνεται μέσω LDL ή Lp(a), η εναπόθεση χοληστερόλης είναι η διαδικασία που πυροδοτεί την αθηροσκλήρωση.

Η σωστή ερώτηση για την καρδιά σας
Όταν κάποιος υποστηρίζει ότι η Lp(a) είναι αιτία καρδιαγγειακής νόσου αλλά η LDL δεν είναι, κυριολεκτικά υποστηρίζει ακριβώς αυτό που αρνείται: ότι τα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη, όταν εισχωρούν και εναποτίθενται στο αρτηριακό τοίχωμα, προκαλούν αθηροσκλήρωση.

Η επιστήμη δεν λειτουργεί με αποκλεισμό -μπορούν πολλαπλοί παράγοντες να είναι αιτιακοί ταυτόχρονα. Η LDL είναι αιτιακός παράγοντας και η Lp(a) πιθανότατα επίσης. Και η μία επιβεβαιώνει τον μηχανισμό της άλλης, δεν τον αναιρεί.

Όπως και με την LDL, έτσι και με τα κορεσμένα λιπαρά, το ουσιαστικό δεν είναι να διαλέξουμε «στρατόπεδο», αλλά να κοιτάξουμε μηχανισμούς και πραγματικά κλινικά αποτελέσματα. Άλλο το «σε ορισμένους πληθυσμούς δεν φαίνεται μεγάλο πρόσθετο όφελος από περαιτέρω μείωση» και άλλο το «τα κορεσμένα είναι ακίνδυνα» ή «άρα ας τα αυξήσουμε». Η σωστή ερώτηση είναι πάντα τι μπαίνει στη θέση τους (πολυακόρεστα ή ζάχαρη και επεξεργασμενοι υδατάνθρακες) και ποιο είναι το καθαρό ισοζύγιο κινδύνου και οφέλους για τον συγκεκριμένο άνθρωπο, όχι για το ιδεολογικό αφήγημα.

Πηγές
1. Ference et al. (2012) — JACC
“Effect of Long-Term Exposure to Lower LDL-C Beginning Early in Life on the Risk of CHD: A Mendelian Randomization Analysis”
DOI: 10.1016/j.jacc.2012.09.017 
2. Burgess et al. (2018) — JAMA Cardiology
“Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies”
DOI: 10.1001/jamacardio.2018.1470

3. O’Donoghue et al. (2019) — Circulation
“Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk: Insights From the FOURIER Trial”
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184 | 

4. Ference (2015) — Current Opinion in Lipidology
“Mendelian Randomization Studies: Using Naturally Randomized Genetic Data to Fill Evidence Gaps”
DOI: 10.1097/MOL.0000000000000247 | 

5. O’Donoghue et al. (2022) — Circulation
“Long-Term Evolocumab in Patients With Established ASCVD (FOURIER-OLE)”
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620 | 238 citations
→ Υπόβαθρο: Μακροχρόνια ασφάλεια evolocumab (>5 έτη).

6. Gaba et al. (2023) — Circulation
“Association Between Achieved LDL-C Levels and Long-Term Cardiovascular and Safety Outcomes: FOURIER-OLE”
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063399 | 108 citations
→ Υπόβαθρο: Χαμηλότερη LDL = καλύτερα αποτελέσματα μακροπρόθεσμα, χωρίς J-curve.

7. Cohen et al. (2006) — NEJM
“Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection Against Coronary Heart Disease”
DOI: 10.1056/NEJMoa054013 | 3,032 citations
→ Υπόβαθρο: Η θεμελιώδης μελέτη — PCSK9 LOF μεταλλάξεις, χαμηλή LDL διά βίου, δραματική μείωση στεφανιαίας νόσου.

8. CTT Collaboration (2010) — Lancet
“Efficacy and Safety of More Intensive Lowering of LDL Cholesterol”
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5
→ Υπόβαθρο (αναφέρθηκε στην ανάλυση): Μετα-ανάλυση 26 RCTs, ~170.000 ασθενείς — κάθε mmol/L μείωση LDL = 22% μείωση κινδύνου.